Tutkijat ovat havainneet, että metformiini alentaa verensokeria vaikuttamalla aivoihin, ei vain maksaan ja suolistoon. Tämä löytö voi mullistaa diabeteksen hoidon ja laajentaa lääkkeen tunnettuja terveysvaikutuksia.
Vaikka metformiini on ollut jo yli 60 vuotta tärkein lääke tyypin 2 diabeteksen hoidossa, tutkijat eivät vieläkään täysin ymmärrä sen vaikutusmekanismia. Baylorin lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat ja heidän kansainväliset kollegansa ovat löytäneet aiemmin tuntemattoman uuden tekijän, joka välittää metformiinin kliinisesti merkittävät vaikutukset: aivot. Tunnistamalla metformiinin antidiabeettiseen vaikutukseen osallistuvat hermoradat tutkijat ovat löytäneet uusia mahdollisuuksia tehokkaampaan ja tarkempaan diabeteksen hoitoon. Tutkimus on julkaistu Science Advances -lehdessä.
”On laajalti tunnustettu, että metformiini alentaa verensokeria pääasiassa vähentämällä glukoosin tuotantoa maksassa. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että se vaikuttaa suoliston kautta”, sanoi tutkimuksen toinen kirjoittaja, tohtori Makoto Fukuda, pediatrian ja ravitsemustieteen apulaisprofessori Baylorin yliopistossa. ”Tutkimme aivoja, koska ne ovat yleisesti tunnustettu glukoosiaineenvaihdunnan avaintekijä koko elimistössä. Tutkimme, osallistuuko aivot metformiinin antidiabeettiseen vaikutukseen ja miten.”
Tutkijaryhmä keskittyi pieneen Rap1-proteiiniin, joka löytyy ventromediaalisesta hypotalamuksesta (VMG). Tutkijat havaitsivat, että metformiinin kyky alentaa verensokeria kliinisesti merkittävillä annoksilla riippuu Rap1:n estämisestä tässä aivojen alueella.
Tämän testaamiseksi Fukudan laboratorio ja hänen kollegansa käyttivät geneettisesti muunnettuja hiiriä, joiden VMH-geenistä puuttui Rap1-geeni. Näitä hiiriä ruokittiin rasvaisella ruokavaliolla, joka jäljitteli tyypin 2 diabetesta. Pienillä metformiiniannoksilla lääke ei alentanut verensokeria. Muut diabeteksen hoitolääkkeet, kuten insuliini ja GLP-1-agonistit, kuitenkin toimivat edelleen.
Voidakseen jälleen kerran osoittaa aivojen avainroolin, tutkijat antoivat pieniä metformiiniannoksia suoraan diabetesta sairastavien hiirten aivoihin. Tuloksena oli merkittävä verensokerin lasku, jopa tuhansia kertoja pienemmillä annoksilla kuin mitä yleensä annetaan suun kautta.
”Tutkimme myös, mitkä VMH:n solut osallistuvat metformiinin vaikutusten toteutumiseen”, Fukuda sanoi. ”Havaitsimme, että SF1-neuronit aktivoituvat, kun metformiini annetaan aivoihin, mikä viittaa niiden suoraan osallistumiseen lääkkeen vaikutukseen.”
Käyttämällä aivoleikkeitä tutkijat rekisteröivät näiden neuronien sähköisen aktiivisuuden. Metformiini aktivoi suurimman osan niistä, mutta vain Rap1:n läsnä ollessa. Hiirillä, joiden näissä neuroneissa Rap1 puuttui, metformiini ei vaikuttanut mitenkään, mikä osoittaa, että Rap1 on metformiinille välttämätön näiden aivosolujen ”aktivoimiseksi” ja verensokerin alentamiseksi.
”Tämä löytö muuttaa käsitystämme metformiinista”, Fukuda sanoi. ”Se vaikuttaa paitsi maksaan ja suolistoon myös aivoihin. Huomasimme, että vaikka maksa ja suolisto tarvitsevat reagoidakseen suuria pitoisuuksia lääkettä, aivot reagoivat paljon pienempiin pitoisuuksiin.”
Vaikka vain harvat diabeteslääkkeet vaikuttavat aivoihin, tämä tutkimus osoittaa, että laajalti käytetty metformiini on aina vaikuttanut tällä tavalla. ”Nämä tulokset avaavat tien uusien diabeteshoitojen kehittämiselle, jotka vaikuttavat suoraan tähän aivojen reittiin”, Fukuda sanoi. ”Lisäksi metformiinilla on muita hyödyllisiä ominaisuuksia, kuten aivojen ikääntymisen hidastaminen. Aiomme tutkia, onko tämä sama Rap1-signaalireitti aivoissa vastuussa muista hyvin dokumentoiduista lääkkeen vaikutuksista aivoihin.”
Työhön osallistuivat myös Xiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimen Huang, Ana B. De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongze Yang, Feng Li ja Yong Xu. Kirjoittajat ovat työntekijöitä yhdessä tai useammassa seuraavista laitoksista: Baylorin lääketieteellinen korkeakoulu, Louisianan osavaltion yliopisto, Nagoyan yliopisto ja Meiji-yliopisto.
Työ sai tukea National Institutes of Healthin apurahoista (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA/ARS) (6250-51000-055), American Heart Associationin (14BGIA20460080, 15POST22500012) ja American Diabetes Associationin (1-17-PDF-138) apurahoilla. Lisätukea ovat antaneet Uehara Memorial Foundation, Takeda Science Foundation, Japan Applied Enzymology Foundation ja Baylor College of Medicine’s Center for Nuclear Magnetic Resonance and Drug Metabolism.
